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    2020/6/15 13:06:19
    導讀:編者按:簡談國外參比制劑短缺對國內藥品一致性評價進程的影響以及集采中“前浪”與“后浪”的公平性問題。

    疫情原因,國外藥品出口受限,國內一致性評價用參比制劑進口困難,在這一環境背景下,一致性評價“前浪”企業(首仿企業或品種主要生產企業或首先開展一致性評價的企業)比“后浪”企業(以仿制藥申請視同通過一致性評價的企業)更加困難,下文將分三點對上述問題進行簡單闡述。

     

    一、疫情來襲,參比制劑短缺加劇

     

    近期國內新冠病毒疫情趨于消退,而國外疫情愈演愈烈。據藥智網抗擊新冠肺炎工具大全顯示,截止6月12日12時,海外新冠病毒確診感染者有超752萬人,其中美國、意大利、西班牙、德國等疫情重災區恰恰是參比制劑供應企業集中的地區,占據了企業總數的50%-70%。疫情可能會導致美國等國家制藥行業被迫停擺,供應商停工等;無法保證穩定的參比制劑采購;這極有可能導致參比制劑短缺情況出現,從而加劇市場競爭。

     

    參比制劑是開展一致性評價的關鍵,由于國內現有上市藥物能作為參比制劑的屈指可數,進口參比制劑是一致性評價的唯一選擇。目前由于我國疫情迅速緩解,眾多企業復工開展一致性評價工作,而國外疫情仍處于集中爆發期,一致性評價研究項目集中上馬,很大程度會加劇參比制劑采購競爭,現階段參比制劑能否持續穩定供應成為影響一致性評價研究開展的關鍵因素。

     

    二、一致性評價的“后浪”相對“前浪”更具時間和成本優勢

     

    (一)“前浪”比“后浪”生物等效性研究(BE)耗時更長,成本更高

     

    如下表所示,率先開展一致性評價的企業在BE的用時均是所有過評品種最長的,這與首個項目的探索過程,研究方法建立過程密不可分。此外,據相關CRO公司透露,同一品種的首次委托研究費用相對于再次委托研究費用要高20%~30%,高出的部份費用與臨床方案的設計難度、生物樣品檢測方法的建立,相關臨床機構的項目熟悉程度直接相關,而同一項目的再次研究,將大大降低上述工作的難度,因此成本大大縮減。


    (二)相對于“后浪”中以仿制藥申請視為通過一致性評價的品種,“前浪”的藥學研究時間往往更多,成本也更高

     

    一致性評價研究企業中“前浪”往往是企業現有品種的研究再評價,研究的開展是以現有生產批量,現有車間體系為基礎,任何變更及調整往往伴隨著數百萬個制劑單位批量的驗證研究,而仿制藥研究申請的最低批量標準僅為10萬單位,研究體系多為實驗室研究為主,無論從車間運行時間,還是物料采購周期,“前浪”研究所需時間及成本均更高。

     

    (三)相對于“前浪”,“后浪”可以將更多的研究精力用于降低成本上

     

    由于一致性評價相關法規和獎勵政策的時滯,“前浪”的研究過程更趨于最大化的降低產品的質量風險,而“后浪”會因“集采”等相關政策的頒布,更多考量成本所帶來的風險因素。以不同PVDC厚度的PVC/PVDC復合膜為例,兩者成本相差很大,“前浪”在包材選擇上會更多考慮質量風險,更愿意選擇水分阻隔率高的材料,而“后浪”研究過程中,出于對“集采”等政策的考量,往往會選擇成本較低并且能夠達到申報水分阻隔率要求的材料。這樣的思路轉換,會導致“后浪”產品成本更具優勢,較“前浪”集采報價中更具優勢。然而,由于研究過程中考察條件和研究時間的局限性,無法充分展現采用不同輔料或包材制造產品的質量差異,這就導致“后浪”產品伴隨的質量風險可能會高。

     

    雖然一致性評價政策出臺時,為鼓勵企業積極開展一致性評價工作,相關政策對全國前三位通過仿制藥質量和療效一致性評價的品種,給予一定的補助,例如2018年4月3日,國務院辦公廳發布的《國務院醫改辦辦公廳關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策意見》,意見明確全面落實通過一致性評價產品后續落地政策,從采購、醫保、稅收、宣傳等各方面全面給予優秀仿制藥支持。但由于一致性評價相關法規和獎勵政策的時滯,“前浪”相對于“后浪”更早獲批,卻并未相應獲得先發優勢。

     

    三、第三批采集在即,如何平衡“前浪”與“后浪”的公平性

     

    (一)在國外疫情大爆發的前提下,集采應合理放寬是否通過一致性評價的要求

     

    由于在國外疫情的特殊環境下,國外參比制劑供應不足將嚴重影響國內各個企業的一致性評價工作,尤其是“前浪”企業一致性評價研究用時本身更長,如仍僅讓完全通過一致性評價藥品的企業參與集采的標準難免苛刻,同時不利于現有經濟條件下中小藥企的生存發展,建議對年內已提起一致性評價申請,但仍未確認通過的企業放寬限制,使其能夠積極參與本次集中采購??砂凑找恢滦栽u價獲批時限對產品供貨時間進行額外限制。給優先“吃螃蟹”的“前浪”企業(雖然產品沒有通過一致性評價,但卻最先開展一致性評價工作、BE試驗)給予支持。

     

    (二)可借鑒首仿藥的相關激勵政策,對“前浪”予以一定支持

     

    首仿藥的概念最早來自美國,起源于1984年9月24日頒布的藥品價格競爭與專利期補償法案,該法案規定第一個向FDA遞交新藥上市申請,并含有paragraphIVcertification,即證明未侵犯專利權或專利無效證明,如果專利挑戰成功,FDA將授予180天的市場獨占期。在180天內,仿制藥企業可以快速收回投資,并在市場被其他仿制藥充斥之前確立其地位。我國國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心也曾發出關于征求《“首仿”品種實行優先審評評定的基本原則》的意見與公示擬優先審評“首仿”品種的通知,擬鼓勵首仿藥開展研究。

     

    首仿藥相對于后來仿制藥與一致性評價中的“前浪”和“后浪”相似,率先投入的研發產生的費用相對更高,耗費的時間更長,存在更多的試錯風險,因此政策層面應建立機制對率先開展并完成一致性評價的企業進行相應獎勵。

     

    (三)集采招標過程應考慮產品差異性性,減少惡性競爭

     

    (1)集采評估價格的同時也應兼顧產品質量風險,應允許與關鍵質量風險相關的不同物料成本或不同工藝成品的產品在不同價格區間內合理競爭。

     

    根據前文所述,“前浪”研究中質量風險考量的更多,產品質量問題存在的風險更低。新一輪集采中可否根據各公司產品實際情況,統籌關鍵質量影響因素,對可能影響產品質量的要素進行歸類區分,允許不同風險控制政策的產品有更佳靈活的階梯價格區間。同時,鼓勵第三方機構開展同品種質量頭對頭對比,并在集采中考量其相關結果。

     

    (2)“前浪”往往具有更好的患者接受程度能夠有更好的用藥順應性。

     

    藥品集中采購招標目錄是以滿足臨床需求為原則。對于一些患有慢性疾病、老年性疾病的長期服藥的病人,每次招標結果的不同,都會影響一部分病人用藥的持續性,影響其用藥順應性,可能造成用藥安全的隱患。集采中應對明顯易于被患者接受的藥物進行加權考量。

     

    (3)保持合理烈度的企業競爭,才能夠保證長期群眾用藥的穩定。

     

    對比現階段原輔料及包材的市場情況,前幾次集采招標結果已經出現了明顯低于市場成本的中標價格,甚至出現藥物比礦泉水便宜的怪現象。從長期看,這并不是一個良好的競爭環境,過多企業的離場可能導致將來部分產品出現短缺;建議集采過程中能夠考慮國際市場中原料、輔料和包材的實際成本,設定合理的參考價格,減少唯低價輪,鼓勵參與者良性競爭。

     

    綜上所述,在現階段國外疫情大流行的背景下,以及國外錯綜復雜的政治形式在,我國一致性評價研究企業參比制劑的進口采購受到了很大影響,使評價過程耗時大大超出預期。如果現階段仍采取以是否通過一致性評價“一刀切”的方式開展集采工作,將會給本就受疫情影響嚴重的制藥企業雪上加霜,影響其未來健康發展。

     

    同時集采也應考慮“前浪”企業所面對的實際困難與挑戰,適當給予一定的政策支持,例如非289項目設置延后通過一致性評價緩沖期等。在世界經濟下行趨勢加速的背景下,穩就業、保民生、促消費,拉動市場、穩定增長,是國務院2020年的工作部署,現階段醫藥行業采用靈活的集采等政策的執行方式能夠幫助醫藥企業克服困難,穩定醫藥企業就業和發展,保證產品市場供應,是協助醫藥行業共克時艱的有效方式。

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